Apothéka.sk
Spravodajstvo z EÚTlačové správy Bolesť Cestovanie Editorial Informačné technológie ComorraPharm sro. Liečivé rastliny - Fytoterapia Medicínska história Medicínska technika Novinky Očkovanie Odborník radí Predstavujeme Vám… Prevencia Psychológia, neurológia Rodinný lekár Rozhovory Trendy v Európe Ústna hygiena Veterinárna sekcia Vitamíny, minerály a potravinové doplnky Vývoj & trendy vo farmácii Vývoj v medicíne Zákony, poisťovne Zdravá krása Zdravá racionálna výživa Zdravotnícka legislatíva Zdravý pohyb Zdravý životný štýl Životné prostredie

Informácie o produktoch Kompilácia, rešeršná práca Pôvodný článok PR článok - platená inzercia Preklad Vyhlásenia, Informácie, Výzvy

2011 / 4, 3, 2, 1
2010 / 4, 3, 2
2009 / 4, 3, 2, 1
2008 / 4, 3, 2, 1
2007 / 4, 2
2006 / 3, 1
2005 / 4, 3, 2, 1
2004 / 4, 3, 2, 1
2003 / 4, 3, 2, 1
2002 / 4, 3, 2, 1
2001 / 4, 3, 2, 1
2000 / 4, 3
Informačné technológie

Slávka Gibejová
Efeta 2004
2,85 EUR
(85,86 SKK)
Daniela Pelclová a kol.
Nejčastější otravy a jejich terapie
8,65 EUR
(260,59 SKK)
Rudolf Steiner
Bhagavadgíta a Listy Pavlovy
8,64 EUR
(260,29 SKK)
Prepočítané konverzným kurzom 30,1260 SK = 1 EUR
Práve čítate číslo 2000/3 - Rodinný lekár - Preklad
štvrtok, 18. November 2019 | dátum ostatnej aktualizácie: 10. Marec 2012 9:10

ÚLOHA BLOKÁTOROV ß-LAKTAMÁZY PRI LIEČBE INFEKCIÍ DOLNÝCH DÝCHACÍCH CIEST
Michal Pisár, LF UK Bratislava - študent - 18.12.1999

Zložitá situácia prenášania bakteriálnej rezistencie viedla ku hľadaniu spôsobov ako predísť a prekonať tento problém. Všeobecne, ATB s odlišným mechanizmom pôsobenia zvyčajne ponúka dobrý predpoklad aktivity proti organizmom rezistentým proti liekom inej skupiny. V špecifickom prípade beta-laktámov , kde primárny mechanizmus rezistencie je spojený s produkciou beta-laktamázy sa postupovalo dvoma rôznymi spôsobmi.
1. Produkcia nových derivátov beta-laktámov, v ktorých modifikácia v základnej štruktúre alebo pridanie postranných reťazcov zvýši stabilitu danej molekuly proti hydrolázam.
2. Použitie zlúčenín so schopnosťou inhibovať beta-laktamázy spolu s beta-laktámami.


1. Zhrnutie bakteriálnej rezistencie na beta-laktámové ATB

Obrovský rozvoj beta-laktámových ATB, ktorý nasledoval po izolácii základných jadier molekúl penicilínov a cefalosporínov (kys. 6-aminopenicilánová a kys. 7-aminocefalosporanová) bol prirodzeným dôsledkom pokračujúceho intenzívneho hľadania nových derivátov s lepšími antimikrobiálnymi, farmakokinetickými a tolerančnými vlastnosťami. V tomto prípade však potreba prekonať rezistenciu baktérií, ktorá býva hlavnou brzdou podobných výskumov, bola hlavnou hnacou silou.

image
obr.1 Klebsiella pneumoniae zväčšenie 1000x
Vždy sa pripomína, že v r. 1940 Abraham a Chain opísali prítomnosť penicilín inaktivujúceho enzýmu v kultúre E. coli. V nasledujúcich rokoch, sa pod tlakom intenzívneho používania ATB objavilo veľké množstvo podobných kultúr produkujúcich enzým ktorý inhibuje penicilín. Do roku 1975, viac ako 80% typov Staphylococcus aureus bolo rezistentných voči penicilínu a tento trend pokračoval až do zhruba 90%. Po začatí používania beta-laktámových derivátov, penicilínov a cefalosporínov, sa tiež objavilo množstvo mikroorganizmov schopných produkovať niekoľko typov beta-laktamáz a tak hydrolyzovať nové zlúčeniny.
Zdá sa, že baktérie majú neobmedzenú kapacitu produkovať nové beta-laktamázy. V podstate, po tom ako boli do praxe uvedené cefalosporíny druhej a tretej generácie (ako cefuroxím, cefotaxim a ceftazidim, ktoré boli vyvinuté kvôli predpokladanej beta-laktamázovej stabilite)objavilo sa predtým nepoznané spektrum plazmidmi kódovaných beta-laktamáz, produkovaných najmä kmeňom Enterobacteriae, ktoré inhibovali nové zlúčeniny.
Bolo izolované množstvo takýchto enzýmov kódovaných plazmidmi, najmä u druhov Klebsiella pneumoniae, Enterobacteriae (enzýmy: TEM –3, -4 a –5). Ďalej Pseudomonas aeruginosa a E.coli (PSE-1 až 4). Uloženie takýchto génov na plazmidoch alebo transpozónoch umožňuje šírenie rezistencie medzi organizmami rovnakých alebo rozdielnych druhov.

image
obr.2 Pseudomonas aeruginosa zväčšenie 1000x

Boli objavené aj gény pre beta-laktamázy umiestnené na chromozómoch mnohých gram-negatívnych druhov. Niektoré z týchto génov produkujú tento enzým kontinuálne (Branhamella sp., Acinetobacter sp., Bacteroides sp.), iné ho produkujú iba po indukcii niektorým z derivátov cefalosporínov (Enterobacter sp., Citrobacter sp., Serratia marcescens, Pseudomonas sp., Providencia sp.) Princíp rezistencie skrze beta-laktamázu prevláda oproti iným dvom mechanizmom (mutačne): alterácia cieľového lieku pomocou tzv. PBP (bielkoviny kt. sa viažu na penicilín) alebo zníženie permeability bunkovej steny pre daný liek.

2. Spôsoby prekonávania bakteriálnej rezistencie

Zložitá situácia prenášania bakteriálnej rezistencie viedla ku hľadaniu spôsobov ako predísť a prekonať tento problém. Všeobecne, ATB s odlišným mechanizmom pôsobenia zvyčajne ponúka dobrý predpoklad aktivity proti organizmom rezistentým proti liekom inej skupiny. V špecifickom prípade beta-laktámov , kde primárny mechanizmus rezistencie je spojený s produkciou beta-laktamázy sa postupovalo dvoma rôznymi spôsobmi.
1. Produkcia nových derivátov beta-laktámov, v ktorých modifikácia v základnej štruktúre alebo pridanie postranných reťazcov zvýši stabilitu danej molekuly proti hydrolázam.
2. Použitie zlúčenín so schopnosťou inhibovať beta-laktamázy spolu s beta-laktámami.
Prvý prístup je do určitej miery úspešný. Vývoj isoxazolylových penicilínov, ktoré sú rezistentné voči penicilinázam cefalosporínov, S aureus, a tiež voči mnohým beta-laktamázam gram-negatívnym druhov, ponúkajú lekárovi veľké možnosti liečby infekcií spôsobených patogénmi s beta-laktamázami. Avšak , ako bolo vyššie uvedené, baktérie majú prakticky neobmedzenú schopnosť produkovať beta-laktamázy, ktoré sú schopné rozložiť aj tie „stabilné" zlúčeniny. Preto aj napriek obrovskému tempu výskumu na tomto poli, bude používanie inhibítorov beta-laktamázy dôležitou alternatívou.
Pokusy používať beta-laktámy spolu s látkami, ktorých antimikrobiálny účinok spočíva v inhibícii proteosyntézy, ako napr. chloraminfenikol alebo erytromycin, ktorý je schopný selektívne inhibovať produkciu beta-laktamázy, sa ukázali ako nádejný spôsob ako riešiť tento problém. Avšak, výsledky nie sú jednoznačné a aktivita tejto kombinácie ATB je často nepredpokladateľná. Nejednoznačnosť výsledkov sa pripisuje faktu, že ATB s účinkom inhibujúcim proteosyntézu spôsobuje inhibíciu beta-laktamázy pri subinhibičných koncentráciách, zatiaľ čo pri vyšších koncentráciách interferujú s baktericídnym účinkom asociovaného beta-laktámu, a majú antagonistický efekt.
Zdalo sa , že bol dosiahnutý ďalší úspech, keď penicilíny stabilné voči beta-laktamáze, ako napr. methicilin, isoxazolylpenicilíny a niektoré cefalosporíny prvej generácie, prejavili podobnú aktivitu ako nestabilné penicilíny, ako penicilín, ampicilín, proti gram-negatívnym baktériám a E aureus. Isoxazolylpenicíny sú nielen stabilné, ale sú aj kompetitívnymi inhibítormi enzýmov a tak zabraňujú inhibícii asociovaných beta-laktámov (penicilín, ampicilín), a zabezpečujú tak ich optimálny antimikrobiálny účinok. Avšak, klinické výsledky s touto kombináciou sú kontroverzné. Zrejme koncentrácie beta-laktamáz-stabilných zlúčenín v tkanivách a v krvi sú nízke na dosiahnutie synergického efektu. Niektoré dobré výsledky dosiahnuté v liečbe urinárnych infekcíí môžu byť vďaka dosiahnutej vyššej koncentrácii v moči. Naviac, slabý účinok isoxazolylpenicilínov ako inhibítorov beta-laktamázy môže byť spôsobený ich obmedzenou schopnosťou preniknúť do periplazmatického priestoru, tam kde sú lokalizované beta-laktamázy.

3. Inhibítory beta laktamázy

Zlúčeniny, ktoré majú vlastnosti inhibítorov beta-laktamáz zaraďujeme do nasledovných skupín:
1. Kyseliny olivánové, ktorých základná štruktúra pripomína penicilíny a cefalosporíny, presnejšie karbapenémy.
2. Kyselina klavulánová, štruktúra podobná ako 1., ale atóm síry je nahradený kyslíkom.
3. Halogénové deriváty penicilánových kyselín (kys. 6-beta-bromopenicilanová, rovnako s jódom, a chlórom)
4. Sulfóny penicilánových kyselín (sulbactam, tazobactam)
Medzi prirodzené patria kyseliny olivánové, ktoré produkuje Streptomyces olivaceus.
Kyselina klavulánová, ktorú produkuje Streptomyces clavuligerus, je veľmi efektívny inhibítor beta-laktamázy. Inhibuje širokú škálu beta-laktamáz, napr. tie , ktoré produkujú S aureus, K pneumoniae, Proteus mirabilis, P vulgaris, Bacteroides fragilis. Na druhej strane kys. Klavulánová nie je účinná na niektoré beta-laktamázy ako napr. z Enterobacter, Citrobacter, Serratia sp, P aeruginosa.
Tri klinicky účinné inhibítory beta-laktamázy, kys. Klavulánová, sulbactam a tazobactam sa označujú ako „samovražedné inhibítory", lebo sa viažu na beta laktamázy a tvoria trvalo inaktívny acylenzýmový medziprodukt.

4. Klinické využitie inhibítorov beta-laktamázy

Cieľom pri vývoji inhibítorov beta-laktamázy je možnosť ich kombinácie s beta-laktámom ktorý by ich chránil pred hydrolytickým účinkom beta-laktamáz, ktoré produkujú niektoré klony baktérií. Zistilo sa však, že účinnosť inhibítorov beta laktamázy in vivo je ovplyvňovaná niekoľkými faktormi. V niektorých prípadoch, amoxicilin, ampicilin a niektoré cefalosporíny majú schopnosť indukovať také typy beta-laktamáz, ktoré nie sú inhibované klavulanátom. Klavulanát samotný, je tiež induktorom týchto enzýmov, ktoré môžu inhibovať ticarcilin a piperacilin. V niektorých prípadoch, tieto vlastnosti viedli k antagonizmu. Sulbactam, tazobactam ticarcilin a piperacilin sú veľmi slabé induktory, pri ich kombináciách sa neočakáva žiaden antagonizmus alebo negatívne interakcie.
Ďalším dôležitým determinantom aktivity je schopnosť a rýchlosť beta-laktámov prechádzať cez bunkovú membránu gram-negatívnych baktérií a nízka afinita pre beta-laktamázy. Optimálne podiely týchto vlastností zabezpečia prijateľnú aktivitu kombinácie beta-laktám/inhibítor beta-laktamázy. A na dôvažok, je možné vyhnúť sa takto vzniknutej rezistencii proti beta laktámom.
Pomer beta-laktám/inhibítor a farmakokinetické vlastnosti týchto dvoch látok sú určujúce vo vzťahu ku klinickej účinnosti. Počas posledných rokov sa najčastejšie v praxi používali kombinácie amoxicilin/kys. Klavulánová a ampicilin/sulbactam. Kombinácia amoxicilin/kys. Klavulánová v pomere 2:1, 5:2 alebo vyššom spôsobili citlivosť niektorých baktéríí s produkciou beta laktamaázy na amoxicilin. Okrem toho, táto kombinácia rozšírila spektrum aktivity na druhy, ktoré zvyčajne nie sú citlivé na amoxicilin, ako napr.: Proteus sp., Klebsiella sp., S epidermidids a Bacteroides sp. Úspešnosť tejto kombinácie závisí na vlastnostiach baktérie, ktorá produkuje beta laktamázu, na množstve beta laktamázy, ktorú vyprodukuje, na bakteriálnej priepustnosti pre inhibítory, a na podmienkach prostredia (napr pH). Taktiež dôležité sú vlastnosti beta laktámu, správnosť pomeru medzi beta laktámom a inhibítorom a kompatibilita ich farmakokinetiky.
Ako sme už spomenuli, každý inhibítor má inú kapacitu inaktivovať rôzne typy beta laktamáz. V niektorých prípadoch, „samovražedné inhibítory" tvoria s niektorými beta laktamázami nie úplne stabilný komplex, čo umožňuje regeneráciu enzýmu pre ktorý je potrebný ďalší inhibítor. A tak zatiaľ čo klavulanát tvorí s chromozomálnou beta laktamázou P vulgaris stabilný komplex len na niekoľko minút, tazobactam tvorí komplex, ktorý je stabilnejší a umožňuje tak lepšie pole pôsobnosti pre asociovaný beta laktám. Množstvo enzýmu zvyčajne výrazne ovplyvňuje účinnosť inhibítora, čím je viac enzýmu, tým viac inhibítora je treba. Nadprodukcia niektorých typov beta laktamáz môže viesť k rezistencii na kombináciu beta laktám/inhibítor.
Už vyššie bolo uvedené, niektoré beta laktámy, ktoré sa používajú v kombináciách majú farmakokinetické parametre, ktoré zapríčiňujú adekvátne rozmiestnenie v krvi a v tkanivách. Dobré klinické výsledky boli zaznamenané pri liečbe infekcií horných a dolných dýchacích ciest, gynekologických a urologických infekciách.
Kombinácia ampicilin/sulbactam sa zvzčajve podáva v pomere 2:1 i.v. alebo i.m. Má približne rovnaké spektrum ako amoxicilin/klavulanát. Obe zložky sú dobre absorbované a distribuované v tkanive. Klinické skúsenosti s touto kombináciou sú rozsiahle a dobré.
Ďalšie zaujímavé kombinácie sú napr.: cefoperazon a sulbactam alebo ticarcilin a kys. Klavulánová. Najmä druhá menovaná bola podrobená rozsiahlym štúdiám. Beta laktám má široké spektrum aktivity, vrátane Enterobacteriaceae, P aeruginosa, ktoré patria medzi najdôležitejšie difúzne organizmy s beta laktamázou. Ticarcilin/klavulanát sa používa proti špecificky citlivým patogénom, pri liečbe zmiešaných infekcií a nozokomiálnych infekcií a tiež ako empirická liečba ťažkých infekcií u pacientov s potlačenou imunitou. V týchto prípadoch sa podľa potreby kombinuje s aminoglykozidom.

5. Záver

Výskum súvisiaci s vývojom kombinácií beta laktamázových ATB s inhibítormi beta laktamázy na predídenie rezistencie na báze beta laktamázy je podložený obrovským množstvom experimentálnych dát získaných in vivo a in vitro. Takýto postup sa prejavil ako veľmi účinný. Napriek tomu, ešte stále existuje veľká potreba objavenia účinného inhibítora indukovaných beta laktamáz, ktorých gény sa nachádzajú na chromozomóch. Tieto enzýmy predstavujú vážnu hrozbu pre účinnosť beta laktámových ATB. Tazobactam sa už javí ako výrazný pokrok na tomto poli, lebo prejavuje aktivitu na niektoré enzýmy tejto triedy, ako napríklad M morganii. Ďalší výskum v tejto oblasti prispeje k maximalizácií výhod beta laktámovej terapie.

6. Doporučená literatúra

1. Abraham EP, Chain B. An enzyme from bacteria able to destroy penicillin Nature. 1940
2. Finland M, Haight TH. Antiboitic resistance of pathogenic staphylococci: study of 500
strains isolated at Boston City Hospital from October, 1951 to February 1952. Arch Intern Med 1953
3. Murray BE, Moelering RC Jr. Patterns and mechanisms of antibiotic resistance MedClin North Am. 1978
4. Shah PM, Stille W. E coli and Klebesiella pneumoniae strains more susceptible to cefotoxinand to third generation cephalosporins. J Antimicrob Chemother. 1983
5. Sanders CC. Beta lactamasesof gram-negative bacteria: new challenges for new drugs. Clin Infect Dis 1992
6. Neu HC. The crisis in antibiotic resistance. Science 1992
7. Bush K. Characterizationof beta lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1989
8. Malouin F, Bryan LE. Modification of penicillin binding proteins as mechanisms of beta lactam resistance Antimicrob Agents Chemother 1986
9. Nikaido H. Role of permeability barriers in resistance to beta lactam antibiotics. Pharmacol Ther. 1985
10. Nikaido H. Outer membrane barrier as a mechanism of antibacterial resistance. Antimicrob Agents Chemother 1989
11. Reguera JA, Baquero F, Perez-Diaz JC, Martinez JL. Factors determining resistance to beta lactam combined with beta-lactamase inhibitor in E coli. J Antimicrob Chemother. 1991
12. Mellencamp MA, Roccaforte JS, Preheim LC, Sanders LC Anene CA, Bittner MJ. Isolation of Enterobacter cloacae susceptible to beta-lactam antibiotics despite high level beta-lactamase production. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1990
13. Luboshitzky R, Sachs T, Mitchel J,. Bactericidal effect of combination of antibiotics on Klebesiella-Enterobacter- Serratia. Chemotherapy. 1973
14. Michel J, Bornstein H, Luboshitzky R, Sachs T. Mechanism of chloraminphenicol-cephaloridine synergism in Enterobacteriacae. Antimicrob Agents Chemother. 1975
15. Moellring RC. Meeting the challenges of beta lactamases. J Antimicrob Chemother. 1993
16. Cullman W. Interaction of beta lactamase inhibitors with various beta lactamases. Chemotherapy, 1990


Čítajte ďalej...
PREHĽAD ČÍSLA
   

 



ODPORÚČAME
Prepočítané konverzným kurzom
1 EUR = 30,1260 SK
VIAC TOVAROV »   


Copyright © 1996-2019 ComorraPharm s.r.o.
© SITA Slovenská tlačová agentúra, prevádzkovateľ spravodajského portálu webnoviny.sk. Všetky práva vyhradené.
Články sú aktualizované a upravované publikačným systémom IPSA2002.